肝癌初期症狀難察覺 死亡率卻超10% 標靶藥物助縮小腫瘤

肝負責500多項維持身體運作的功能，是人體重要的器官。 1由於它有自我修復能力， 2初期肝癌的症狀可能比較輕微，令患者容易錯失最佳治療時機。 3因此了解肝癌的成因、症狀和檢查方法以提高警覺，對預防及提早發現肝癌十分重要！ 肝癌 在2018年是 香港第五常見癌症4 肝癌患者以男性居多 2018年男女發病比例是 3.5:14 肝癌是 本港第三大致命癌症 死亡率達10.2%4 肝癌成因 原發性肝癌 肝細胞癌即正常的肝細胞發展成肝癌細胞，當中經歷長期感染肝炎或肝硬化的過程5，70%至90%的肝癌患者都有肝硬化6膽管癌屬第二類常見的肝癌，而且病症數目有上升趨勢。膽管癌的風險因素包括：肝內膽管結石、肝吸蟲感染、原發性硬化性膽管炎和接觸二氧化釷（一種曾經用作放射顯影劑的化學物質 7）。 8 繼發性肝癌8 通常為其他癌症，如乳癌、肺癌和大腸直腸癌擴散至肝臟。 肝癌的風險因素 性別男士患上肝癌的風險較女士高。以2015年的資料為例，全球有591,000宗男性確診個案，女性則只有264,000宗 9，兩者差別可高達2至4倍。10肝硬化肝硬化是肝癌主要的風險因素，乙型肝炎病毒（HBV） 或丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染和酗酒和肝硬化三者都和肝癌有關。11感染乙型肝炎和丙型肝炎有機會導致肝硬化，最後演變成肝癌 。12營養過剩可引致癡肥，同時跟營養不良同樣可導致代謝症候群，這些健康問題都會引起非酒精性脂肪肝和肝硬化。有研究估計約20至25%非酒精性脂肪肝會演變成肝硬化。12根據美國和歐洲多個研究，發現第二型糖尿病患者患上肝硬化和肝癌的風險高出2倍，那是因為他們較容易出現脂肪肝、乙型肝炎，以及酒精性肝病。 13吸煙吸煙人士患肝癌的風險較高。不過，如他們成功戒煙，多年後有機會將風險降至與從未吸煙者相若。 14進食有霉菌的食物在熱帶和亞熱帶地區，人們因長期進食不當儲存的粟米和花生，增加他們吸收黃曲霉毒素的機會。如進食者同時患有乙型肝炎，其患上肝癌的機會便會大大提高 。15 肝癌症狀 如上所言，肝臟有自我修復的能力，令它即使在大部分細胞受損的情況下，仍能維持正常運作。因此初期肝癌沒有明顯病徵，令患者難以察覺。2, 3 肝癌常見症狀體重下降這個症狀主要由患者的肌肉和脂肪流失，以及厭食造成。16至患病後期，肝功能減弱會影響患者的新陳代謝，使他們消化和吸收不到食物營養，體重便會下降。癌症愈來愈嚴重時，患者會日益衰弱，後期甚至無法進食。 17腸胃不適：噁心、嘔吐、痛楚、疲倦、口乾、發燒。 18腹痛腫瘤增生會導致腹部脹痛。18皮膚及眼白泛黃當肝臟細胞受損，或癌症擴散至膽管，肝臟無法正常代謝膽紅素，血液中膽紅素水平上升，便會造成黃疸。 19腫瘤伴隨症候群腫瘤伴隨症候群是指因腫瘤分泌的物質隨血液流到各個器官和組織而引起的症狀。肝癌腫瘤常見的伴隨症包括：紅血球增多症、低血糖症、高膽固醇血症和高血鈣症。 20 肝癌檢查及診斷方法 由於早期肝癌症狀輕微，多數患者到末期才會發現患癌。2香港政府衛生署建議慢性乙和丙型肝炎以及肝硬化患者等高危人士，應考慮與醫生商討是否需要定期接受肝癌篩查 。21方法如下： 血液甲胎蛋白測試甲胎蛋白水平可作為患上肝癌風險高低的指標。一般成人的水平應在10 μg/L以下，當指數突然上升，便值得關注 。22腹部超聲波檢查單靠檢查血液裡的甲胎蛋白水平未必準確22，一併進行超聲波檢查有助提高篩查的整體準確度。23惟若患者過重或患有嚴重肝硬化，或與非酒精性脂性肝炎/究竟相關的肝硬化，超聲波影像未必準確。23 肝癌的診斷方法24 若初步檢查的結果顯示有患上肝癌的跡象，便需要做更詳細和準確的診斷。 病歷評估及臨床檢查如懷疑患者患上肝癌，醫生會評估其長期肝病風險因素、症狀和整體身體狀況。血液分析醫生會安排疑似患者進行檢驗，例如肝病測試（包括乙型及丙型肝炎病毒抗原和抗體測試）、肝功能測試、血液常規檢查及腫瘤標記測試。門脈高壓評估醫生會透過上消化道內視鏡檢查是否有靜脈曲張或高壓性胃病。造影檢查透過磁力共振及電腦斷層掃描，讓醫生檢查肝臟是否有腫瘤，並了解腫瘤位置、大小、數目以及擴散範圍。腫瘤活體組織切片此項檢查對診斷造影檢查中無法診斷的腫瘤尤其有用，也是診斷非肝硬化的肝癌必需的檢查。 肝癌治療 亞太原發性肝癌專家協會（Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Association，APPLE）在最新的國際指引中，將肝動脈化療栓塞法列為中晚期肝癌的第一線治療 。25對於無法接受肝動脈化療栓塞法治療的患者，全身治療為第一線療法，首選是服用標靶藥物。25 全身治療 (Systemic therapies)適用於中晚期患者25 傳統化療化療已用於治療肝癌多於40年，但成效一直未如理想。有研究顯示，常用的化療藥物多柔比星（Doxorubicin）只能延長病人的存活期2.7個月。 26而且，有研究顯示失敗的化療中，有高達90%都是因為末期患者出現抗藥性。 27此外，以化療治療肝癌也會出現一些讓患者不適的副作用，包括：短期噁心、嘔吐、口腔炎、腸胃不適、脫髮、出現幻覺、暈眩、心臟毒性累積和貧血。 28標靶藥物對於中晚期且不適用肝動脈化療栓塞法的肝癌患者，標靶藥為第一線藥物治療，當中樂伐替尼(Lenvatinib)和索拉非尼（Sorafenib）是治療肝癌的第一線標靶藥物25樂伐替尼樂伐替尼是一種多重激酶抑制劑，針對肝癌的生長信號作出阻截，令癌細胞無法生長和複製, 有效抑制腫瘤增生。29根據2018年發表的研究，服用樂伐替尼的患者存活期中位數為13.6個月29（中國大陸、及台灣地區為15.0個月 ）30，無惡化存活期中位數為7.4個月，腫瘤惡化時間中位數為8.9個月29服用樂伐替尼的患者客觀緩解率達40.6%，即接近41%患者的腫瘤明顯縮小29樂伐替尼的最常見副作用包括高血壓、腹瀉、食慾不振和體重下降29根據APPLE最新的國際指引，對於無法接受肝動脈化療栓塞法治療的患者，高反應率(腫瘤縮小機會)的藥物會優先考慮, 如樂伐替尼 25索拉非尼29索拉非尼也是一種多重激酶抑制劑。根據上述2018年發表的研究，服用索拉非尼的患者存活期中位數為12.3個月29（中國大陸、台灣及台灣地區為10.2個月30），無惡化存活期中位數為3.7個月，腫瘤惡化時間中位數為3.7個月29索拉非尼的副作用包括手足症候群、腹瀉、高血壓和食慾不振 29第二線標靶藥物用於治療肝癌的第二線標靶藥物為瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫蘆單抗（ramucirumab）25 免疫治療 37 至於不適合肝動脈化療栓塞法治療和標靶治療的中晚期肝癌患者，他們可以接受免疫治療。25PD-1抑制劑兩種用於治療中晚期肝癌的免疫治療藥物為尼伏人單抗（nivolumab）和匹博利組單抗（pembrolizumab）。尼伏人單抗和匹博利組單抗都是PD-1抑制劑。 31PD-1是其中一種免疫檢查點，負責防止免疫系統過度活躍，但也有機會阻礙免疫細胞攻擊癌細胞。尼伏人單抗和匹博利組單抗透過抑制PD-1，讓免疫細胞更有效殺滅癌細胞。 32根據APPLE最新的國際指引，納武利尤單抗和匹博利組單抗在存活期方面的表現未能達到主要療效指標，但在臨床上對患者仍有一定療效，因此可作為既不適合肝動脈化療栓塞法治療和標靶治療的中晚期肝癌患者的替代治療。25副作用33尼伏人單抗：超過一成接受尼伏人單抗治療的患者出現甲狀腺炎、疲倦、皮膚痕癢和腹瀉的反應匹博利組單抗：超過一成接受匹博利組單抗治療的患者出現甲狀腺炎的反應CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab）是一種抑制CTLA-4免疫檢查點的免疫抑制劑，可與尼伏人單抗配合使用。研究指出，相比單單使用納武利尤單抗，配合伊匹木單抗使用可把客觀緩解率（objective response rate)提升多於一倍（由14%提升至31%），即腫瘤縮小並維持一段時間的比率提升多於一倍。31副作用雖然納武利尤單抗配合伊匹木單抗治療效果比單靠尼伏人單抗治療更好，但副作用也比較多：33超過六成和四成患者分別出現皮膚炎和腹瀉超過三成患者出現：肝炎、疲倦超過兩成患者出現：甲狀腺炎、噁心超過一成患者出現： 結腸炎、發燒、食慾不振、嘔吐、關節痛、脂肪酶增多、頭痛免疫治療也可配合標靶藥物使用，如匹博利組單抗和樂伐替尼的組合，有助提升免疫抑制的微環境，增強免疫抑制的功效。34 局部治療 （local treatment) 手術腫瘤切除手術肝癌屬於早期、腫瘤數量不多於3個且每個腫瘤不大於3cm的患者可利用手術或消融術治療。25腫瘤切除手術適合沒有肝硬化的早期肝癌患者。25, 35至於有肝硬化的肝癌患者就需要經過醫生評估併發症風險後，才能決定是否適合腫瘤切除手術。35研究指沒有肝門靜脈高壓，以及膽紅素水平正常的患者，有70%在術後存活率長達5年。惟據統計，只有5-10%的患者符合這要求。35d. 肝臟切除手術的風險包括術後出血、靜脈栓塞、膽汁滲漏和肝臟衰竭。 36肝臟移植手術肝臟移植手術是同時治療肝癌和潛在肝硬化的唯一方法。 37有鑑於肝臟捐贈的數量有限，復發機會較低的肝癌患者能優先得到移植的機會。證據顯示，肝癌復發的機會受癌細胞入侵血管的情況影響，而腫瘤越多或者越大，癌細胞入侵血管的風險就越高。因此醫生會根據腫瘤的數量和大小去評估肝癌患者是否適合肝臟移植手術。37在等候肝臟移植期間，經皮消融術或經動脈化療栓塞術會用作術前局部治療。37根據南韓牙山市和日本京都市的資料，在符合肝臟移植手術條件的肝癌患者中，接受肝臟移植手術後的5年存活率為81.6-86.7%。37肝臟移植手術的風險包括動脈和靜脈栓塞或狹窄、膽管疾病（如膽管閉塞/狹窄、膽汁滲漏、膽管缺血）、血管和膽管連接處和肝臟周邊血腫或血清腫、腫瘤復發或出現在其他部位和移植排斥。 38經動脈化療栓塞術（TACE）在APPLE國際指引中，經動脈化療栓塞法是治療中晚期肝癌的第一線療法。25經動脈化療栓塞分為碘化療栓塞（cTACE）和帶藥微球栓塞（DEB-TACE) 39，當中碘化療栓塞為APPLE國際指引中，適合接受經動脈化療栓塞術的病人的第一線治療。25碘化療栓塞透過在動脈內注射化療藥物和碘油混合物，再用明膠海綿顆粒進行栓塞，產生缺血和細胞毒性，從而殺滅腫瘤細胞。 39帶藥微球栓塞帶藥微球是指載有化療藥物，且不可吸收的微球。在治療中，帶藥微球在栓塞供應腫瘤養分的血管，同時釋放藥物。39接受經動脈化療栓塞術治療的中晚期肝癌患者的5年存活率為12-45.1%。40少於5%接受經動脈化療栓塞術治療的肝腫瘤患者會出現腹水導致肝功能減退、急性膽囊炎和急性胰臟炎等併發症。 41如患者經過兩次經動脈化療栓塞術治療後，仍未達到理想療效，建議患者轉為以標靶藥物治療。 42消融術消融術適用於治療早期肝癌，肝硬化屬輕微至中度、腫瘤不多於3個且每個不大於3cm的肝癌患者一般都適合接受消融術治療。用於治療肝癌的消融術包括：穿刺純酒精、射頻消融術、微波消融術、不可逆電穿孔和冷凍消融術，當中射頻消融術最為常用。43射頻消融術射頻消融術透過高頻率電流產生的熱力破壞腫瘤組織。43接受射頻消融術治療的原發性肝癌患者5年存活率為39.9–68.5%。43射頻消融術最常見的併發症為腫瘤轉移，但研究指少於一成患者會出現以上情況。 44穿刺純酒精穿刺純酒精療法透過在腫瘤內注射乙醇，使腫瘤細胞凝固性壞死。 45接受穿刺純酒精治療的原發性肝癌患者5年存活率為38–60%。43穿刺純酒精治療較常見的副作用為維持幾分鐘的注射部位疼痛和輕微發燒 （攝氏37-39度），而嚴重併發症就較為罕見，大概只有千分之一的患者會在接受穿刺純酒精治療後出現嚴重併發症。45微波消融術微波消融術透過電磁波直接以高溫破壞腫瘤組織。43接受微波消融術的肝癌患者5年存活率為49.1%。 46微波消融術相關的併發症包括血管併發症、膽管併發症、機械性破損、感染和腫瘤轉移，但出現率低於5%。 47不可逆電穿孔不可逆電穿孔療法透過向腫瘤發射短促的電脈衝引起細胞凋亡。43不可逆電穿孔療法算是比較新的消融術，雖然有關其療效的數據仍然有限，但初步研究顯示其效果可媲美射頻消融術和微波消融術。 48不可逆電穿孔療法較常見的併發症包括發燒、輕微腹腔內積血、輕微氣胸和輕微右肋膜積水。 49冷凍消融術冷凍消融術以低溫讓腫瘤細胞脫水而破裂和形成冰晶，連結腫瘤的血管也會同時破裂，造成腫瘤缺氧和缺血。43接受冷凍消融術的肝癌患者5年整體存活率為40.0%。 50少於4%接受冷凍消融術的肝癌患者出現嚴重併發症，包括腹膜出血、肋膜積水、敗血症、血氣胸、氣胸和黃疸加重。50 肝癌藥物資助計劃 a. 關愛基金於醫院管理局轄下醫院就醫的患者，可考慮申請關愛基金的醫療援助項目，當中治療肝癌的索拉非尼和樂伐替尼都已先後被列入資助名單。只要通過關愛基金審查，便可以全額或部分資助在公立醫院取得藥物，減輕每月約2至3萬港元的醫藥費 。51, 52 b. 惠澤社區藥房藥物資助計劃患者亦可參加聖雅各福群會惠澤社區藥房藥物資助計劃。患者只要有香港身份證，家庭每月收入不多於5萬元或正受惠於關愛基金，並在醫管局轄下醫院接受治療，便可獲得資助 。53